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論臭氧滅菌方法在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用
——臭氧滅菌與GMP驗(yàn)證
一、 GMP驗(yàn)證對(duì)臭氧滅菌提出的嚴(yán)格要求
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）于1962年首先在美國(guó)施行。我國(guó)于1988年由衛(wèi)生部正式頒發(fā)了我國(guó)的GMP，這是我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)管理生產(chǎn)和質(zhì)量的基本法規(guī)，今后凡是沒(méi)有通過(guò)GMP驗(yàn)證的藥品生產(chǎn)企業(yè)，就不能進(jìn)行藥品生產(chǎn)。所以GMP驗(yàn)證工作受到了藥品生產(chǎn)企業(yè)的高度重視，在我國(guó)的GMP中臭氧滅菌方法是被推薦的滅菌方法之一，給臭氧滅菌的應(yīng)用帶來(lái)了前所末有的機(jī)遇。
眾所周知，藥品是用來(lái)治病的，因此，它對(duì)藥檢的要求很嚴(yán)。表一是GMP驗(yàn)證中規(guī)定的藥品微生物檢查要求。
表一： 藥品的微生物檢查要求
為了做到藥品的菌檢合格，那么，首先要求藥品生產(chǎn)的環(huán)境是合格的。在制藥廠，生產(chǎn)車間（潔凈區(qū)）劃分為不同的級(jí)別。表二是GMP驗(yàn)證規(guī)定的潔凈級(jí)別的要求。
表二： 潔凈級(jí)別要求
對(duì)不同潔凈級(jí)別的潔凈室，細(xì)菌的允許值如表三所示：
表三： 細(xì)菌允許值
為了使?jié)崈羰疫_(dá)到上述要求，選擇什么樣的凈化滅菌工藝，就至關(guān)重要。在我國(guó)的GMP驗(yàn)證中，介紹了四種滅菌方法，臭氧滅菌就是其中之一。但無(wú)論用什么消毒方法，都要達(dá)到上述規(guī)定，當(dāng)然臭氧也不列外。而且，臭氧作為一種取代傳統(tǒng)消毒方法的消毒手段，人們對(duì)它的要求更高更嚴(yán)，而且要更省事，否則，就難以立足。所以說(shuō)，GMP驗(yàn)證對(duì)臭氧滅菌提出了嚴(yán)格的要求。
二、 傳統(tǒng)滅菌方法的缺陷和臭氧滅菌的特點(diǎn)：
傳統(tǒng)的滅菌方法主要是三種：一是紫外線滅菌，二是試劑滅菌，三是加熱滅菌。這些方法已被人們習(xí)慣使用，其安全性可靠性已被長(zhǎng)期的實(shí)踐所確認(rèn)，人們對(duì)它們放心。但是，任何事物都有一分為二的，它們也有各自的缺陷。
紫外線滅菌的主要問(wèn)題在于：它穿透能力小，在紫外線照射不到的地方，消毒效果不好；其殺菌能力隨著使用時(shí)間的增加而減小，而且，燈管壽命短，更換過(guò)于頻繁，運(yùn)行費(fèi)用高。
化學(xué)試劑滅菌，如甲醛熏蒸,操作麻煩,熏蒸時(shí)間長(zhǎng),有二次污染物,對(duì)人體有一定的危害,做一次甲醛熏蒸需要8個(gè)小時(shí),殘留物附著潔凈室的墻壁上，和設(shè)備的表面上，需要擦除。在消毒后的幾天內(nèi)，其懸浮粒子數(shù)會(huì)增加。
加熱滅菌包括干熱和濕熱，其缺點(diǎn)是溫度高，能耗大，有的物品如某些原材料，儀器儀表，塑料制品等就不宜加熱。
以上三種傳統(tǒng)滅菌方法的弊端是客觀存在，但在沒(méi)有更好的方法替代之前，人們還只好用它。如果能夠做到充分發(fā)揮臭氧的優(yōu)點(diǎn)，彌補(bǔ)上述方法的缺點(diǎn)，就為臭氧滅菌進(jìn)入藥品生產(chǎn)開(kāi)辟了通道。事實(shí)上，臭氧消毒滅菌確實(shí)有它許多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。
在我國(guó)的GMP驗(yàn)證中，對(duì)臭氧有一段全面的介紹：
“科學(xué)研究表明，臭氧具有強(qiáng)烈的殺菌作用。”
“臭氧（O 3 ）的消毒原理是：臭氧在常溫、常壓下分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，很快自行分解成氧氣（O 2
）和單個(gè)氧原子（O）；后者具有很強(qiáng)的活性，對(duì)細(xì)菌有極強(qiáng)的氧化作用，臭氧氧化分解了細(xì)菌內(nèi)部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細(xì)胞膜，將它殺死，多余的氧原子則會(huì)自行重新結(jié)合成為普通氧分子（O
2
），不存在任何有毒殘留物，故稱無(wú)污染消毒劑，它不但對(duì)各種細(xì)菌（包括肝炎病毒，大腸桿菌，綠濃桿菌及雜菌等）有極強(qiáng)的殺滅能力，而且對(duì)殺死霉菌也很有效。”
另外，在我國(guó)衛(wèi)生部1991年頒布的“消毒技術(shù)規(guī)范”中，對(duì)臭氧的殺菌作用，使用范圍及使用方法都有明確的規(guī)定。其中，對(duì)臭氧的殺菌作用作了明確的肯定：“4.12.2殺菌作用：臭氧是一種廣譜殺菌劑，可殺滅細(xì)菌繁體和芽胞，病毒，真菌等，可破壞肉毒桿菌毒素。臭氧在水中的殺菌速度較氯快。”
以上這些都是我們國(guó)家的法規(guī)，充分說(shuō)明了臭氧滅菌的原理和特點(diǎn)，它既是制藥廠選用臭氧滅菌工藝的依據(jù)，也是臭氧發(fā)生器制造工廠制造臭氧發(fā)生器的強(qiáng)大推動(dòng)力。
三、 臭氧滅菌方法在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用
盡管在我國(guó)的GMP驗(yàn)證中早已推薦了臭氧滅菌方法，但臭氧在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用是在近二年才開(kāi)始熱起來(lái)。用得比較成功的有以下幾個(gè)方面：
1． 管道容器的消毒滅菌
在藥品生產(chǎn)中，壇壇罐罐用得很多，分別用管道伐門，儀表聯(lián)結(jié)起來(lái)，組成一個(gè)生產(chǎn)單元。對(duì)它的消毒,傳統(tǒng)方法中比較好的是用酒精浸泡。反應(yīng)罐，貯存罐小的一噸半噸，大的十噸幾十噸，都要灌滿酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完畢后，再將酒精放掉，但在轉(zhuǎn)彎抹角處，儀表伐門的接頭處，還會(huì)有酒精的殘留，去除這些殘留酒精，要用氮?dú)獯担钡酱蹈蔀橹埂＞凭昧慷啵緯r(shí)間長(zhǎng)，操作過(guò)程復(fù)雜。用高壓蒸汽消毒也存在同樣的問(wèn)題，都很費(fèi)力。
現(xiàn)在用臭氧消毒來(lái)代替，相對(duì)來(lái)說(shuō)要省事得多。具體方法是：將高濃度的臭氧直接打入管道容器，保持臭氧尾氣有一定的濃度，就可以達(dá)到消毒滅菌的的要求。因?yàn)槭菍?duì)管道容器進(jìn)行內(nèi)表層的消毒，所以臭氧濃度要用得高一點(diǎn)，我們采用的設(shè)計(jì)濃度大于50ppm。蘇州黎飛制藥廠用金葡菌作培養(yǎng)試驗(yàn)，結(jié)果是陰性，達(dá)到了GMP驗(yàn)證的要求。
用臭氧對(duì)管道容器做消毒滅菌的優(yōu)點(diǎn)非常明顯，臭氧發(fā)生器可以流動(dòng)使用，對(duì)不同的罐進(jìn)行消毒，每個(gè)生產(chǎn)單元在每次換料前，都可以及時(shí)得到消毒，使用效率很高，很方便，不要用那么多的酒精，不要用氮?dú)猓膊灰酶邏赫羝Ｋ栽谥扑帍S就能夠得到推廣。
2． 用中央空調(diào)凈化系統(tǒng)對(duì)潔凈區(qū)的消毒滅菌
在制藥廠，一般來(lái)說(shuō)，潔凈區(qū)面積較大，多有中央空調(diào)凈化系統(tǒng)完成對(duì)各潔凈區(qū)的凈化消毒。傳統(tǒng)的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸的弊病不少，用臭氧消毒來(lái)代替是一個(gè)好方法。其方法是將臭氧發(fā)生器直接放在空調(diào)凈化系統(tǒng)的風(fēng)道中，稱為內(nèi)置臭氧發(fā)生器。臭氧隨著風(fēng)道的氣流，送入各潔凈區(qū)，對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行消毒滅菌，剩余臭氧吸入回風(fēng)口，由中央空調(diào)帶走。也可以將臭氧發(fā)生器放在中央空調(diào)風(fēng)道的外面，將臭氧打入中央空調(diào)的風(fēng)道中，然后被送到各潔凈室，稱為外置式臭氧發(fā)生器。外置式臭氧發(fā)生器安裝檢修方便，但制造成本要高一點(diǎn)。兩種方法消毒效果是一樣的。按照衛(wèi)生部消毒規(guī)范的要求，對(duì)空氣消毒的臭氧濃度是5ppm，但事實(shí)上，潔凈區(qū)的消毒不僅是對(duì)空氣的消毒，實(shí)際上還包括了物體表面的消毒，所以，我們的設(shè)計(jì)濃度為10
ppm。每天上班前開(kāi)機(jī)二小時(shí)，上班時(shí)關(guān)機(jī)，就可以保證一天內(nèi)潔凈區(qū)的浮游菌和沉降菌達(dá)到GMP的要求。
據(jù)煙臺(tái)綠葉制藥有限公司的檢測(cè)報(bào)告，應(yīng)用奧聯(lián)公司ＬＴＯＺ- ＧＢ型臭氧發(fā)生器，各潔凈區(qū)在40分鐘內(nèi)，臭氧濃度均達(dá)到10 ppm以上，菌檢全部合格。圖一是該廠116灌裝車間實(shí)測(cè)臭氧濃度—時(shí)間曲線。而且每天做規(guī)定的沉降菌和浮游菌的檢測(cè)，每天都合格，完全替代了令人頭痛的甲醛熏蒸大消毒。同時(shí)，使非生產(chǎn)作業(yè)班次減少，能耗減少，取得了十分滿意的效果。
東北制藥總廠范國(guó)才等在《醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)》2000年第3期上根據(jù)他們應(yīng)用臭氧消毒的體會(huì)，對(duì)臭氧滅菌的原理選型，安裝使用，和經(jīng)濟(jì)效益作了詳細(xì)的報(bào)告，是一份有說(shuō)服力的報(bào)告。
青島雙龍聯(lián)合制藥有限公司對(duì)臭氧滅菌用枯草桿菌做了挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果滅菌達(dá)到98%，符合GMP驗(yàn)證的要求。
3． 空間的消毒滅菌
對(duì)于中央空調(diào)凈化系統(tǒng)以外的潔凈室，或需要滅菌的其他房間則需要單獨(dú)進(jìn)行滅菌處理。方法是選用康爾公司生產(chǎn)的KCF-T型臭氧發(fā)生器，直接安裝在該房間內(nèi)。根據(jù)需要設(shè)定消毒時(shí)間，消毒結(jié)束便自動(dòng)關(guān)機(jī)，所以使用非常方便。
對(duì)于有潔凈度要求的房間，機(jī)內(nèi)裝有過(guò)濾器，使臭氧發(fā)生器具有自潔凈功能。臭氧濃度按10-20 ppm設(shè)計(jì)。按房間空間體積的大小選型使用。只要滿足臭氧濃度的要求，就可以達(dá)到消毒滅菌的目的。比用化學(xué)試劑對(duì)房間的熏蒸要省事得多。
4．物品的表面消毒滅菌
在藥品生產(chǎn)的過(guò)程中，常常要對(duì)原材料，工器具，包裝物等進(jìn)行表面消毒，常常使用消毒柜，傳遞窗等。傳統(tǒng)的方法是用紫外線消毒。問(wèn)題主要是在于消毒不徹底，所以，若使用在諸如傳遞窗等要求不高的場(chǎng)合是可以的。但遠(yuǎn)不如臭氧的效果好。用臭氧發(fā)生器做成的消毒柜在制藥廠是深受歡迎的。只要不怕臭氧腐蝕的東西都可以放在柜內(nèi)進(jìn)行消毒。臭氧濃度可以設(shè)計(jì)得高一點(diǎn)。可以取到100
ppm以上。KCF-L型臭氧消毒柜，只要十幾分鐘就可以達(dá)到設(shè)計(jì)要求。
5．水的消毒滅菌
在制藥廠用水的地方較多，有醫(yī)藥用水，消毒用水，清洗用水及飲用水等區(qū)別。根據(jù)不同的水質(zhì)要求，采用不同的工藝流程，消毒工藝則用一般的臭氧水處理方法即可達(dá)到滿意的效果。這里就不再詳細(xì)介紹了。
需要特別注意的是醫(yī)用注射液用水，則要求不能存在熱源。熱源是細(xì)菌病毒死亡之后留下來(lái)的內(nèi)毒素。臭氧能不能消除熱源，有待進(jìn)行研究確定。如果確定臭氧可以除去水中的熱源，那么，臭氧在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用又可以開(kāi)辟一條新的途徑。
以上，僅從幾個(gè)方面介紹了臭氧在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用實(shí)例，可以看出在藥品生產(chǎn)中臭氧是大有作為的。GMP驗(yàn)證為臭氧技術(shù)的開(kāi)發(fā)提供了廣闊的機(jī)遇。我們一定要抓住這個(gè)機(jī)遇，在新的研究課題上有所突破，臭氧工作者的責(zé)任是制造出性能穩(wěn)定可靠的精品臭氧發(fā)生器，為藥品生產(chǎn)服務(wù)。同時(shí)，由于臭氧滅菌工藝在藥品生產(chǎn)過(guò)程中的成功應(yīng)用，也為GMP驗(yàn)證提供了新型的強(qiáng)有力的武器，更有利于藥品生產(chǎn)企業(yè)盡快通過(guò)GMP驗(yàn)證。
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